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PNAS:“超级细菌”的秘密武器已被发现

时间:2019-12-16 14:36 来源:网络 作者: 菜叶

“超级细菌”,顾名思义,这类细菌对抗生素具有强大的抵抗作用,细菌的抗生素耐药性是21世纪全球主要的健康威胁。据世界卫生组织报道,全球每年有70万人死于“超级细菌”。耐万古霉素肠球菌(VRE)是其中的“佼佼者”,它可对临床实践中使用的所有可用抗生素显示出耐药性。“超级细菌”拥有高效抵抗性的秘密武器是一种特殊的蛋白质,可以使其抵抗抗生素治疗和机体免疫系统的攻击。

德克萨斯大学休斯敦健康科学中心(UTHealth)的研究人员已经确定了这种蛋白质,该研究结果于近日发表于《PNAS》杂志上,该蛋白质作为VRE的制胜法宝,其神秘面纱已逐渐被揭开,这项发现为未来针对抗生素耐药性的治疗方向选择提供了新思路。

PNAS:“超级细菌”的秘密武器已被发现


达托霉素(DAP)在临床治疗中一般用于细菌感染最为严重的阶段,它是一种作用于细胞膜的阳离子抗生素,靶向细菌分裂间隙处的阴离子磷脂。其在插入细胞膜后会导致参与维持细胞膜动态平衡的膜蛋白的错误定位,从而导致细菌细胞的死亡。

VAE和其他细菌具有称为LiaFSR的应激反应系统,该系统有助于细菌建立耐药性并适应许多环境应激源,但其作用机制尚不明确。研究人员研究了能够耐DAP攻击细胞膜的VRE临床菌株,发现了一种特殊的蛋白质LiaX,它可以感知环境中抗生素的存在,然后促使细菌细胞膜发生重组以防止药物破坏菌体。

PNAS:“超级细菌”的秘密武器已被发现


LiaX调节E.faecalis的细胞膜重塑

LiaX暴露于细胞表面,在耐DAP的临床菌株中,单独的LiaX和LiaX的N末端结构域都被释放到细胞外环境中。研究人员观察到细胞外存在高水平的蛋白质与抗生素发生结合,并向细胞发出信号以激活应激反应。

LiaX蛋白的行为就像哨兵一样,警告细菌细胞注意即将来临的抗生素。同时,研究人员发现,LiaX不仅可以感知抗生素,甚至还可以在机体发生免疫反应时发出信号。

免疫系统会产生抗菌肽(AMP),AMP可帮助机体抵抗细菌或真菌等引起的感染。与DAP类似,它们同样通过破坏细菌细胞膜来发挥作用。

LiaX的每个域在调节DAP-R(DAP耐受)中发挥独特的作用。LiaX的C末端结构域可以抑制野生型菌株中的LiaFSR系统。因此,C末端结构域的缺失解除了这种抑制作用,并作为触发细胞膜应激反应的信号。N末端结构域起着哨兵的作用,可以与细胞外环境中的DAP和AMP结合,从而导致LiaFSR系统的激活。

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LiaX介导的DAP-R和AMP抗性的机理模型。(A)LiaFSR在无应激条件下处于DAP-S(DAP易感性)应变的OFF状态。(B)由于LiaFSR中的突变,菌株通过激活LiaFSR系统对DAP产生抗性或通过截断LiaX的C端,LiaX和LiaX的N末端都释放到ECM(胞外环境)中

该项研究结果表明LiaX可能是未来开发抗适应性分子的潜在目标,从而恢复广泛使用的抗菌剂的功效并增强机体的固有免疫机制,以清除具有多重耐药性的超级细菌。

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